На прошедшем в Буэнос-Айресе Всемирном конгрессе нефрологии (WCN 2024) компания Vivoryon Therapeutics N.V. представила новые анализы данных, подчеркивающие значимость фермента глутаминилциклазы (QC) в качестве терапевтической мишени для лечения диабетической болезни почек (ДБП). Эти данные, полученные в рамках программы клинических исследований фазы 2 препарата вароглутастат (varoglutamstat), ингибитора QC, указывают на потенциальную связь между активностью фермента и ключевыми биомаркерами поражения почек. Презентация привлекла внимание медицинского сообщества, поскольку ДБП остается ведущей причиной терминальной почечной недостаточности во всем мире, а существующие методы лечения, такие как ингибиторы SGLT2, хотя и эффективны, не решают проблему полностью, создавая потребность в новых терапевтических подходах.
Новые анализы данных: связь между активностью QC и прогрессированием ДБП
Представленные на конгрессе постеры были основаны на дополнительном анализе данных, полученных в ходе завершенного исследования VIVIAD-L фазы 2b с участием пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера. Хотя основным фокусом вароглутастата является неврология, компания исследует его потенциал и в других областях, где патологическое образование N3pE-бета-амилоида и других пироглутамат-модифицированных белков, катализируемое QC, может играть роль. Новый анализ был сосредоточен на подгруппе из 68 пациентов, у которых на момент включения в исследование также была диагностирована диабетическая болезнь почек 2-3 стадии.
Ключевым выводом стало обнаружение статистически значимой корреляции между исходным уровнем активности QC в плазме крови и уровнем альбуминурии, которая является основным маркером повреждения почечных клубочков и предиктором прогрессирования ДБП. Чем выше была активность фермента, тем более выраженной была протеинурия у пациентов. Более того, анализ динамики показал, что у пациентов, получавших вароглутастат и демонстрировавших значимое снижение активности QC в плазме, наблюдалась тенденция к снижению уровня альбумина в моче по сравнению с группой плацебо. Эти данные, хотя и полученные в рамках пост-хок анализа и требующие подтверждения в проспективных исследованиях, впервые указывают на прямую связь между активностью глутаминилциклазы и почечной патологией при диабете, обосновывая дальнейшее изучение ингибиторов QC в нефрологии.
Научное обоснование: роль глутаминилциклазы в патогенезе
Диабетическая болезнь почек развивается вследствие комплексного взаимодействия метаболических и гемодинамических факторов, приводящих к воспалению, фиброзу и склерозу почечной ткани. Традиционно терапия была направлена на контроль гликемии и артериального давления. Появление препаратов класса ингибиторов SGLT2 и антагонистов рецепторов минералокортикоидов стало значительным прорывом, замедляющим прогрессирование заболевания. Однако резидуальный риск остается высоким, что стимулирует поиск новых патогенетических мишеней.
Глутаминилциклаза представляет собой фермент, который катализирует образование пироглутамата (N-концевой глутамат, превращающийся в пироглутаминовую кислоту) у ряда белков и пептидов. Одним из наиболее изученных субстратов QC является бета-амилоид, чья пироглутамат-модифицированная форма (N3pE-бета-амилоид) обладает повышенной токсичностью и склонностью к агрегации в мозге при болезни Альцгеймера. В контексте почек появляется все больше данных о том, что аналогичный механизм может быть задействован в повреждении тканей. Предполагается, что QC-опосредованная модификация белков внеклеточного матрикса, цитокинов или факторов роста может изменять их функцию, способствуя воспалению и фиброзу. Таким образом, ингибирование QC может представлять собой патогенетический подход, направленный на устранение одной из фундаментальных молекулярных причин повреждения органов-мишеней при диабете, а не только на коррекцию симптомов или вторичных последствий.
Биомаркеры и целевая популяция
Важным аспектом представленных данных является идентификация потенциальных биомаркеров для будущих исследований. Активность QC в плазме, которую относительно просто измерить, может служить как прогностическим маркером агрессивности течения ДБП, так и фармакодинамическим маркером, подтверждающим действие препарата. Это открывает возможности для более персонализированного подхода к терапии, где лечение может быть нацелено на пациентов с наиболее высокой активностью фермента. Целевой популяцией для дальнейших клинических испытаний, вероятно, станут пациенты с диабетом 2 типа и сохраняющейся альбуминурией, несмотря на стандартную терапию, включающую ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, возможно, ингибиторы SGLT2.
Конкурентный ландшафт и стратегия Vivoryon
Vivoryon Therapeutics в настоящее время является одной
Таким образом, представленные Vivoryon Therapeutics данные формируют новую многообещающую парадигму в лечении диабетической болезни почек. Они не только указывают на глутаминилциклазу как на потенциальную терапевтическую мишень, но и предлагают практический инструмент — активность QC в плазме — для стратификации пациентов и оценки эффективности терапии. Если результаты подтвердятся в целенаправленных проспективных исследованиях, ингибиторы QC могут стать важным патогенетическим дополнением к существующему арсеналу препаратов, направленным на устранение фундаментальных молекулярных механизмов повреждения почек и снижение остаточного риска прогрессирования заболевания.