Сфера клеточной иммунотерапии, пережившая революцию благодаря Т-клеткам с химерным антигенным рецептором (CAR-T), стоит на пороге нового качественного скачка. На передний план выходят методы лечения, основанные на естественных киллерах (NK-клетках), полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Этот подход обещает преодолеть ключевые ограничения существующих клеточных терапий, такие как высокая стоимость, сложность производства и риск серьезных побочных эффектов. Согласно свежему аналитическому отчету DelveInsight, в настоящее время в разработке находится более 15 препаратов на основе iPSC-NK-клеток, а клинические испытания набирают обороты при активном участии более дюжины биотехнологических компаний.
От лабораторного прорыва к клинической реальности
Концепция использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для создания терапевтических NK-клеток основана на их уникальных свойствах. iPSC получают путем генетического перепрограммирования зрелых соматических клеток, например, клеток кожи, возвращая их в эмбрионоподобное состояние с практически неограниченным потенциалом к делению и дифференцировке. Это позволяет создать стандартизированную, неисчерпаемую и генетически однородную линию клеток-предшественников, из которой в промышленных масштабах можно производить NK-клетки. В отличие от CAR-T терапии, где используются собственные клетки пациента (аутологичный подход), требующие сложной и длительной персонализированной логистики, iPSC-NK клетки разрабатываются как готовый к применению (off-the-shelf) аллогенный продукт. Одна линия iPSC может теоретически обеспечить лечение тысяч пациентов, что кардинально снижает стоимость и время на изготовление терапии.
Ключевым технологическим вызовом была и остается эффективная и воспроизводимая дифференцировка iPSC в функциональные, высокоактивные NK-клетки. За последнее десятилетие протоколы были значительно усовершенствованы. Современные методы, часто использующие различные комбинации факторов роста и цитокинов в определенной последовательности, позволяют направлять iPSC через стадии гемангиобласта, клетки-предшественника гемопоэза и, наконец, зрелого NK-лимфоцита. Полученные таким образом клетки демонстрируют классические маркеры NK-клеток (такие как CD56, NKG2D, NKp46), обладают цитотоксической активностью против опухолевых клеток и способны продуцировать иммуномодулирующие цитокины, такие как интерферон-гамма.
Ландшафт клинических разработок и ключевые игроки
Согласно данным DelveInsight, в настоящее время в клинической разработке находится более 15 препаратов на основе iPSC-NK клеток. Пионером в этой области является компания Fate Therapeutics, чья программа FT516 и более поздняя FT596 находятся в фазе I/II клинических испытаний для лечения гематологических злокачественных новообразований, в частности рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфомы. FT596 представляет собой особенно инновационный продукт, поскольку это iPSC-NK клетка, экспрессирующая CAR, нацеленный на антиген CD19, а также высокоаффинный нефукозилированный вариант рецептора Fc-гамма IIIa (CD16), что позволяет ей сочетать прямое цитотоксическое действие с антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC).
Помимо Fate Therapeutics, активную деятельность развернули и другие компании. Celularity, выделившаяся из Celgene, развивает свои аллогенные CYNK-клетки, полученные из плацентарных гемопоэтических стволовых клеток, что является родственной, но несколько отличной технологией. Компания Century Therapeutics, созданная при участии Bayer и Versant Ventures, фокусируется на создании iPSC-производных иммунных клеток, включая NK и T-клетки, с использованием передовых технологий редактирования генома для повышения их эффективности и безопасности. Nkarta Therapeutics, хотя и работает в первую очередь с донорскими NK-клетками, также исследует возможности iPSC-платформы. В Азии японская компания Healios и ряд китайских биотех-стартапов также активно инвестируют в это направление, что указывает на глобальный характер тренда.
Основные терапевтические мишени и стратегии
Первоначальный фокус клинических испытаний iPSC-NK клеток, как и многих новых онкоиммунотерапий, сосредоточен на гематологических злокачественных новообразованиях – лейкозах и лимфомах. Это объясняется относительной доступностью опухолевых клеток для иммунной системы в кровотоке и лимфоидных органах. Однако компании уже заявляют о планах по расширению на солидные опухоли, такие как рак яичников, глиобластома, рак легких и желудочно-кишечного тракта, что представляет собой значительно более сложную задачу из-за иммуносупрессивного микроокружения опухоли.
Для преодоления этих барьеров разрабатываются сложные инженерные стратегии. Помимо оснащения клеток CAR, исследователи добавляют им рецепторы цитокинов (например, мембранос
Таким образом, терапия на основе iPSC-NK-клеток представляет собой следующую эволюционную ступень в клеточной иммуноонкологии, предлагая путь к созданию стандартизированных, доступных и мощных препаратов «готового к применению». Хотя текущие клинические усилия сфокусированы на гематологических злокачественных новообразованиях, активные исследования в области генной инженерии, направленные на преодоление иммуносупрессивного микроокружения солидных опухолей, открывают более широкие терапевтические перспективы. Успех в этой области будет зависеть от решения оставшихся технологических задач и данных продолжающихся клинических испытаний, которые в ближайшие годы определят, сможет ли этот многообещающий подход оправдать ожидания и стать новым стандартом лечения.