Nurix Therapeutics представила новые доклинические и трансляционные данные фазы 1 по своему препарату-деградатору BTK Bexobrutideg (NX-5948) в лечении хронической спонтанной крапивницы (ХСК). Данные были обнародованы на ежегодной встрече Общества исследовательской дерматологии (SID) 2026 года. Основной вывод исследования заключается в том, что Bexobrutideg демонстрирует более эффективное подавление патологии, связанной с рецептором FcεRI, по сравнению с ингибитором BTK ремибрутинибом, что открывает новые перспективы для пациентов с резистентными формами заболевания.
Ключевые механизмы действия Bexobrutideg в доклинических исследованиях ХСК
В рамках доклинических исследований на моделях ХСК Bexobrutideg показал способность к мощной деградации белка BTK в ключевых типах иммунных клеток, включая тучные клетки и базофилы. Эти клетки играют центральную роль в патогенезе ХСК, поскольку их активация через рецептор FcεRI приводит к высвобождению гистамина и других медиаторов воспаления. В отличие от традиционных ингибиторов, которые блокируют активность BTK, Bexobrutideg вызывает полное разрушение белка, что обеспечивает более радикальное подавление сигнальных путей.
Особое внимание привлекло сравнительное исследование Bexobrutideg и ремибрутиниба — малой молекулы-ингибитора BTK, которая уже проходит клинические испытания при ХСК. Результаты показали, что деградация BTK с помощью Bexobrutideg приводит к значительно более выраженному подавлению FcεRI-опосредованной активации тучных клеток. В частности, уровень высвобождения гистамина и продукции цитокинов (IL-4, IL-13) снижался на 80-90% при использовании Bexobrutideg, тогда как ремибрутиниб демонстрировал лишь частичное ингибирование на уровне 40-60%.
Трансляционные данные фазы 1: результаты на людях
Трансляционная часть исследования фазы 1 включала анализ образцов крови здоровых добровольцев и пациентов с ХСК, получавших Bexobrutideg в различных дозах. Данные подтвердили, что препарат эффективно деградирует BTK в первичных иммунных клетках человека, включая моноциты и В-лимфоциты. Уже после однократного приема дозы 100 мг уровень BTK снижался более чем на 95% в течение 24 часов, а восстановление белка занимало до 7 дней.
Важным аспектом стало изучение влияния Bexobrutideg на сигнальные пути, связанные с IgE. У пациентов с ХСК, характеризующихся высоким уровнем аутоантител к IgE, препарат продемонстрировал дозозависимое снижение активации тучных клеток ex vivo. Это указывает на потенциальную эффективность Bexobrutideg у пациентов с тяжелыми формами заболевания, которые не отвечают на стандартную терапию антигистаминными препаратами или омализумабом.
Сравнительная эффективность: Bexobrutideg против ремибрутиниба
В рамках трансляционного анализа было проведено прямое сравнение фармакодинамики Bexobrutideg и ремибрутиниба. В то время как ремибрутиниб требует постоянного присутствия в крови для поддержания ингибирования BTK, Bexobrutideg обеспечивает длительный эффект за счет деградации белка. Это позволяет снизить частоту дозирования и потенциально уменьшить риск побочных эффектов, связанных с постоянной блокадой BTK.
Кроме того, доклинические модели показали, что Bexobrutideg эффективно подавляет FcεRI-индуцированную дегрануляцию тучных клеток даже в условиях высокой концентрации IgE. Это особенно важно для пациентов с ХСК, у которых часто наблюдается поликлональная активация иммунной системы. В отличие от ремибрутиниба, который теряет эффективность при высоких уровнях IgE, Bexobrutideg сохраняет активность благодаря механизму деградации, не зависящему от конкурентного связывания с АТФ.
Контекст и перспективы для лечения ХСК
Хроническая спонтанная крапивница является распространенным дерматологическим заболеванием, поражающим до 1% населения мира. Несмотря на наличие терапии второй линии, такой как омализумаб (анти-IgE антитело), и ингибиторов BTK (например, ремибрутиниб), значительная часть пациентов остается невосприимчивой к лечению. По данным клинических исследований, около 30-40% пациентов с ХСК не достигают полного контроля симптомов при использовании существующих методов, что подчеркивает необходимость в новых подходах.
Bexobrutideg представляет собой перспективную альтернативу, поскольку его механизм деградации BTK позволяет преодолеть ограничения, связанные с мутациями в гене BTK или компенсаторной активацией других киназ. Кроме того, данные фазы 1 указывают на благоприятный профиль безопасности: наиболее частыми побочными эффектами были легкие желудочно-кишечные расстройства и головная боль, которые не требовали отмены терапии. В настоящее время Nurix Therapeutics планирует инициировать фазу
Таким образом, Bexobrutideg демонстрирует принципиально новый подход к лечению хронической спонтанной крапивницы, основанный не на ингибировании, а на полной деградации белка BTK. Представленные доклинические и трансляционные данные фазы 1 убедительно показывают его превосходство над традиционными ингибиторами, особенно в подавлении FcεRI-опосредованной активации тучных клеток и при высоких уровнях IgE. Учитывая благоприятный профиль безопасности и длительное действие после однократного приема, Bexobrutideg имеет все шансы стать эффективной терапией для пациентов с резистентными формами ХСК, не отвечающих на существующие стандарты лечения.
В ближайшее время старт фазы 2 клинических исследований станет решающим этапом в подтверждении клинической эффективности Bexobrutideg и его способности обеспечить устойчивый контроль симптомов у широкой популяции пациентов. Если эти ожидания оправдаются, препарат может занять